抗体药物偶联物（ADC）已在乳腺癌、胃癌等常见高发肿瘤领域取得了里程碑式的成功，被誉为肿瘤治疗的“精准导弹”。然而，其革命性的潜力远不止于此。近年来，ADC疗法正以前所未有的速度，将目光投向那些长期缺乏有效治疗手段、生存率亟待提高的“罕见”或“难治”癌症领域，如特定亚型的肺癌、卵巢癌和尿路上皮癌等，为这些患者群体带来了新的曙光。这些突破不仅拓展了ADC的应用版图，更深刻地体现了现代肿瘤治疗从“基于器官”向“基于靶点”的范式转变。本文将系统介绍ADC在这些非主流但至关重要的癌种中的最新研究进展，旨在拓展认知，传递科学赋予的崭新希望。

一、 引言：从“常见”到“罕见”的靶向进军

传统上，药物研发因经济考量往往优先关注患者基数庞大的癌种。这使得许多发病率相对较低、但恶性程度高、预后极差的癌症类型，长期陷入治疗选择匮乏的困境。患者常面临化疗疗效有限、耐药后无药可用的严峻局面。

ADC药物的出现，正在改写这一叙事。其核心逻辑在于“靶点驱动”，而非单纯的“癌种驱动”。只要肿瘤细胞表面表达特定的抗原靶点，无论它生长在哪个器官，都可能成为ADC攻击的对象。因此，那些在常见癌种中被验证有效的靶点（如TROP-2、HER2），以及一些在罕见癌种中特异性高表达的“冷门”靶点，正成为ADC开拓新疆域的科学基础。

这场进军绝非简单移植，而是充满挑战与创新的旅程。它需要科学家们更深入地理解罕见癌症的独特生物学，设计更具针对性的ADC，并通过精心设计的临床试验，在较小的患者群体中验证其价值。以下，我们将聚焦几个关键领域，一窥ADC如何为这些“被遗忘的角落”带来突破性改变。

二、 非小细胞肺癌：超越传统驱动基因的新支柱

肺癌是全球癌症死亡首因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数。尽管EGFR、ALK等驱动基因靶向药已取得巨大成功，但仍有大量患者缺乏有效靶点，或在对现有靶向药耐药后陷入困境。ADC为此类患者提供了全新“靶向”可能性。

1. HER3靶点：应对EGFR耐药的新希望

HER3（ErbB3）在约75%的NSCLC中表达，尤其是在对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药（如出现MET扩增或EGFR C797S突变）肿瘤中高表达。针对HER3的ADC药物，通过搭载新型拓扑异构酶I抑制剂载荷，在临床研究中显示出令人鼓舞疗效。研究显示，在接受过多线治疗（包括化疗和靶向治疗）EGFR突变型NSCLC患者中，此类HER3-ADC仍能实现显著且持久肿瘤退缩，为耐药后患者提供了一个重要的后线治疗选择。

2. TROP-2靶点：在非鳞癌中的广泛潜力

TROP-2在多种上皮癌中高表达，在NSCLC中（尤其是腺癌）表达率也较高。靶向TROP-2的ADC（搭载拓扑异构酶I抑制剂）在经治晚期NSCLC患者的临床试验中，无论患者是否存在驱动基因突变，均观察到了有意义的抗肿瘤活性。这使其成为驱动基因阴性或耐药后患者的一个重要的“不限基因型”靶向治疗选项。

3. c-MET靶点：直击明确的耐药机制

c-MET扩增或过表达是EGFR-TKI耐药的关键机制之一。针对c-MET的ADC药物，通过高亲和力抗体和强效细胞毒性载荷组合，能有效清除c-MET高表达的肿瘤细胞。早期临床试验表明，该策略在对三代EGFR-TKI耐药且c-MET阳性的NSCLC患者中前景广阔，体现了ADC在克服复杂耐药机制方面独特优势。

这些进展表明，ADC正在成为NSCLC治疗版图中，继化疗、免疫治疗和驱动基因靶向药之后的第四大支柱，尤其为后线治疗注入了强劲动力。

三、 卵巢癌：破解“沉默杀手”的治疗困局

卵巢癌被称为“沉默的杀手”，多数患者确诊时已为晚期，且尽管对初始化疗敏感，但高达70%的患者会复发并最终发展为铂类耐药，五年生存率长期徘徊在低位。寻找有效的新靶点迫在眉睫。

1. 叶酸受体α（FRα）：一个等待多年的靶点

FRα在约80%的上皮性卵巢癌中高表达，而在正常组织中分布受限，是理想的靶点。然而，针对该靶点的药物开发历尽坎坷。新一代靶向FRα的ADC药物（搭载微管蛋白抑制剂）的出现，打破了僵局。关键性临床试验证实，对于既往接受过1-3线治疗的FRα阳性铂耐药卵巢癌患者，该ADC相较于化疗，能显著延长无进展生存期，客观缓解率提升数倍。这标志着近三十年来，首个针对铂耐药卵巢癌的高效靶向疗法诞生，为这类患者带来了实质性生存获益的希望。

2. NaPi2b靶点：拓宽靶向治疗覆盖

钠依赖性磷酸盐转运蛋白2b（NaPi2b）是另一个在卵巢癌中高表达的抗原。针对NaPi2b的ADC（搭载强效DNA损伤剂）在早期临床试验中，对经多线治疗的卵巢癌患者显示出抗肿瘤活性，包括一部分铂耐药患者。这为FRα阴性或治疗再次进展的患者提供了另一个潜在的靶向选择。

3. 其他靶点（如MUC16）的探索

MUC16（CA125）是卵巢癌经典的生物标志物。靶向MUC16的ADC药物正在临床开发中，旨在利用这一高度表达的抗原，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤。

ADC疗法为铂耐药卵巢癌这一临床最棘手的难题提供了突破口，其成功印证了“精准靶向”即使在晚期难治性患者中，依然能创造出改变疾病进程的奇迹。

四、 尿路上皮癌：后线治疗的革命性进展

晚期尿路上皮癌（膀胱癌为主）在铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后，长期缺乏标准后线方案，预后极差。ADC的到来，彻底改变了这一局面，甚至重塑了治疗指南。

1. Nectin-4靶点：确立后线治疗新标准

Nectin-4在绝大多数尿路上皮癌中高度表达。靶向Nectin-4的ADC（搭载微管蛋白抑制剂）在关键全球临床试验中取得了历史性成果。对于既往接受过铂类化疗和免疫治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，该ADC的客观缓解率显著高于传统化疗，中位总生存期明显延长。基于此，该疗法已迅速成为全球标准的后线治疗方案，将ADC从“探索性选择”提升为“基石性治疗”。

2. TROP-2靶点：提供另一个有力武器

与Nectin-4类似，TROP-2也在尿路上皮癌中广泛表达。靶向TROP-2的ADC（搭载拓扑异构酶I抑制剂）在经治患者中也显示出强大且持久的疗效，为患者提供了又一个高效的后线选择。不同载荷机制的ADC并存，为临床医生根据患者具体情况（如体能状态、既往毒性）进行个体化选择创造了条件。

3. HER2靶点：拓展受益人群

尽管尿路上皮癌中HER2高表达比例不高，但针对HER2的ADC药物（搭载拓扑异构酶I抑制剂）在HER2阳性（包括免疫组化2+或3+）的经治尿路上皮癌患者中，同样展现了卓越的疗效。这再次证明了基于靶点筛选患者的精准治疗价值。

在尿路上皮癌领域，ADC的成功是教科书级别的。它清晰地展示了一个新药类别如何通过明确的疗效优势，快速填补临床空白，并实质性地延长晚期患者的生命。

五、 挑战与未来方向

尽管前景光明，但ADC在拓展至这些癌种时也面临独特挑战：肿瘤异质性：罕见癌种内部也可能存在高度异质性，需精准的生物标志物检测来筛选最可能获益的患者。毒性管理：如何管理好ADC相关的间质性肺炎、周围神经病变、眼部毒性等，在广泛人群中安全应用，是长期课题。治疗排序与联合：未来需要探索ADC与免疫治疗、靶向治疗、放疗等联合策略，以及在不同治疗线序中最佳应用时机。

六、 结语：精准医学照亮更多生命

ADC在肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌等领域的突破性进展，传递出一个充满希望的核心信息：癌症治疗的未来，越来越不取决于肿瘤生长的地点，而取决于其独特的生物学特征。 一个在乳腺或胃部被验证的“精准导弹”平台，经过优化，完全有能力在肺、卵巢或膀胱的肿瘤中精准引爆，扭转战局。

对于广大患者和家属而言，这意味着即使所患癌种相对“罕见”或“难治”，也绝非意味着希望渺茫。积极参与规范的基因检测和生物标志物检测，了解自身肿瘤的“靶点画像”，是连接这些前沿突破关键一步。每一次临床试验数据的公布，每一个新适应症的获批，都在共同拓展着生命的边界。

科学的光芒正努力照亮每一个曾被忽视的角落。ADC在罕见癌症中的征程，不仅是技术的胜利，更是医学人文关怀的延伸——它郑重宣告：每一个生命都值得科学家倾注心血，为之研发更有效的武器。在精准医学的引领下，更多元治疗选择正在路上，为所有勇敢的战士带来更坚实信心与更明亮的曙光。（完）

作者：河北广盾科技有限公司