作者：河北广盾科技有限公司

在肿瘤治疗的漫长征程中，抗体偶联药物（ADC）的问世被誉为“生物导弹”的突破。这类药物通过将靶向肿瘤抗原的单克隆抗体与高效细胞毒性药物（有效载荷）精巧结合，实现了对癌细胞的精准打击，在乳腺癌、胃癌、淋巴瘤等多种癌症治疗中取得了令人瞩目的成就。然而，与许多抗癌药物一样，耐药性的出现仍然是临床上面临的一大挑战。当ADC药物疗效下降或失效时，患者和家属难免感到焦虑与迷茫。本文旨在科学解读ADC耐药的机制，系统介绍后续治疗的策略与方向，并赋予大家与疾病长期共存的信心。

图｜抗体偶联药物的结构及各部分功能

一、 ADC药物耐药的复杂机制

要理解如何应对耐药，首先需要知道耐药是如何发生的。ADC药物的作用是一个多步骤的精密过程，包括：与肿瘤细胞表面特异性抗原结合、内吞进入细胞、在溶酶体内被切割或降解、释放出有效载荷、最后有效载荷发挥作用导致细胞死亡。这个链条上的任何一个环节出现故障，都可能导致耐药。目前研究发现，耐药机制主要分为以下几类：

靶点抗原相关改变：这是最常见的原因之一。肿瘤细胞表面ADC所靶向的抗原表达水平可能下调甚至完全消失，使得ADC药物“找不到”目标而无法结合。例如，在使用靶向HER2的ADC治疗过程中，部分肿瘤细胞会通过表观遗传改变或信号通路反馈，减少HER2蛋白在细胞膜上的表达。此外，抗原表位也可能发生突变，导致抗体识别能力下降。

内吞及细胞内转运障碍：ADC与抗原结合后，需要依赖细胞的内吞作用进入细胞内。肿瘤细胞可能改变内吞途径的效率，或干扰ADC-抗原复合物向溶酶体的运输，使其无法到达“释放车间”，有效载荷也就无法被解放出来。

溶酶体功能障碍：溶酶体是ADC药物释放有效载荷的关键场所。肿瘤细胞可能通过降低溶酶体内蛋白酶（如组织蛋白酶）的活性，或改变溶酶体的酸度（pH值），影响连接子（连接抗体和有效载荷的化学键）的切割，导致“导弹”无法卸下“弹头”。

有效载荷耐药：有效载荷（通常是化疗药物，如微管蛋白抑制剂或DNA损伤剂）被释放后，肿瘤细胞可能通过多种经典的化疗耐药机制来对抗它。例如，上调药物外排泵蛋白（如P-糖蛋白），将细胞内的毒素“泵出”细胞外；或改变药物作用的靶点（如微管蛋白亚型），降低其敏感性；增强DNA修复能力等。

旁路激活与信号代偿：肿瘤细胞具有强大的进化与适应能力。当ADC药物抑制了其主要依赖的信号通路后，细胞可能激活其他平行的或下游的信号通路来维持生存和增殖，实现“绕道而行”。

肿瘤微环境影响：肿瘤并非孤立的细胞团，它存在于一个复杂的微环境中。其中的成纤维细胞、免疫细胞等可能分泌各种因子，间接保护肿瘤细胞，削弱ADC药物的效果。

理解这些机制并非为了增加忧虑，而是为了让我们明白，耐药是肿瘤细胞在生存压力下“进化”的结果，是一个可被研究和干预的科学问题。每一种耐药机制背后，都对应着科学家们正在探索的破解之道。

二、 耐药后的治疗策略与选择

当出现ADC药物耐药时，并不意味着治疗走到了尽头。相反，现代肿瘤医学已经发展出多层次、序贯化的治疗策略。医生会根据耐药的可能机制、患者的具体情况（如肿瘤类型、既往治疗史、身体状况等）来制定个体化的后续方案。

策略一：优化现有ADC治疗方案

在患者耐受性允许的情况下，经医生严谨评估，适当调整ADC药物的剂量或给药方案，有时可能克服部分因药物暴露不足导致的早期耐药。如果耐药主要与特定的有效载荷（如某种微管蛋白抑制剂）相关，换用搭载不同作用机制有效载荷（如DNA损伤剂）的同类靶点ADC，可能重新获得疗效。例如，从搭载美登木素生物碱衍生物的ADC，换为搭载依沙替康衍生物的ADC，为患者提供了新的攻击武器。

策略二：转向其他靶点的ADC或新型ADC

肿瘤细胞表面往往不止表达一种抗原。当原靶点抗原下调时，可以转向靶向其他肿瘤相关抗原的ADC药物。例如，在乳腺癌治疗中，除了HER2，还有Trop-2、HER3等多种靶点ADC正在临床应用或研发中，为患者提供了“换靶射击”的机会。此外，新一代ADC技术，如双特异性ADC（能同时结合两个靶点）、免疫刺激ADC（在杀伤肿瘤细胞的同时激活免疫）等，也正在临床试验中展现出克服耐药的潜力。

策略三：联合治疗——构建多维攻击网络

ADC与靶向药联合：联合使用作用于不同信号通路的小分子靶向药物。例如，将ADC与PI3K抑制剂、mTOR抑制剂或CDK4/6抑制剂联用，可以阻断肿瘤细胞的代偿性信号通路，起到协同增效的作用。

ADC与免疫治疗联合：ADC药物在杀死肿瘤细胞时，可能导致肿瘤抗原释放，改变免疫微环境，与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联用，有可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，激发患者自身的免疫系统来攻击癌症，形成长效控制。

ADC与化疗/抗血管生成药联合：与传统化疗或抗血管生成药物联合，可以从不同机制协同攻击肿瘤细胞和其赖以生存的血管网络。

双ADC联合：在特定情况下，联合使用两种不同靶点或不同有效载荷的ADC，也是一种探索中的策略。

三、 信心与希望：科学与患者同行

首先，耐药是治疗过程中的常见挑战，而非终点。正如细菌对抗生素会产生耐药一样，肿瘤细胞在药物压力下发生进化是其生物学特性使然。这恰恰说明了治疗是有效的，迫使肿瘤细胞做出了改变。现代肿瘤学的进步，正是与肿瘤细胞的这种“进化”进行的一场智慧博弈。

其次，治疗选择正在以前所未有的速度增长。过去十年是ADC药物爆发的“黄金十年”，而下一个十年，我们将见证更多更智能、更强大的抗癌武器问世。除了ADC，还有双抗、细胞治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒等多种新模态疗法在飞速发展。针对各种耐药机制的破解策略，正是全球科学家和临床医生研究的焦点。

第三，“慢性病管理”理念日益深入。随着治疗手段的丰富，许多晚期癌症正在向“可控可治的慢性病”转变。治疗的目标是长期控制肿瘤，提高生活质量，延长生存期。即使出现耐药，通过序贯、轮换或联合使用不同的治疗手段，很多患者可以实现与肿瘤的长期共存。

结语

ADC药物耐药的出现，是抗癌路上的一道沟壑，但绝非不可逾越的悬崖。它揭示着肿瘤的狡猾，更激励着科学的奋进。通过深入理解耐药机制，我们拥有了更清晰的应对地图；通过不断涌现的后续治疗策略，我们拥有了更多元化的武器选择。在这场持久的斗争中，信心来源于对科学发展的认知，也来源于医患携手、步步为营的实践。请相信，每一次挑战的到来，都伴随着新的希望与突破的可能。前路虽漫，行者必至。（完）