前言
肝脏是结直肠癌（CRC）血行转移主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一1。对于结直肠癌肝转移患者，如何优化其治疗的全程管理，改善患者的生存与预后，一直以来都是临床关注的焦点。本文介绍一例使用含左亚叶酸/5-FU同时输注的mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗直肠癌肝转移患者的治疗过程，患者最终实现完全缓解（CR），期待为临床实践带来思考。
患者病例
基本情况
●患者男性，75岁
●初诊时间：2021年12月1日
●主诉：下腹部胀痛不适1周。
●现病史：患者1周前无明显诱因出现下腹部胀痛不适，呈持续性，无明显放散痛，进食后加重，伴排气、排便减少。患者无发热，无恶心、呕吐，无呕血、便血，期间未经治疗，腹部胀痛症状持续加重，肠镜提示直肠肿物。患者精神不振，进食差，体重较前无明显下降。
辅助检查
●实验室检查：血常规：WBC：4.6*10^9/L，RBC：4.52*10^12/L，PLT：220*10^9/L，HGB：106g/L↓。肝肾功：TP：61.5g/L，ALB：36.6g/L↓，ALT：19U/L，AST：21U/L，ALP：84U/L，GGT：26U/L，CR：65.5umol/L，BUN：6.09mmol/L。尿、便常规、电解质、凝血像未见异常。肿瘤标记物：CEA：6.17ng/ml↑，AFP：1.36ng/ml，CA199：20.86U/ml。
●胸部CT（2021-11-28）：1.双肺多发小结节灶，部分考虑陈旧病灶，右肺中叶、左肺上叶索条灶；2.主动脉、冠状动脉硬化。
图1.胸部CT检查
●肠镜检查（2021-11-30）：镜子达距肛缘10cm时见一占管径 1周、边缘呈隆起型生长、色泽鱼肉的新生物，质地脆、易出血，有脓苔附着内镜无法通过。
●内镜诊断：直肠占位伴梗阻。
●肠镜活检：直肠高级别上皮内瘤变，可疑癌。
●胃镜（2021-12-1）：反流性食道炎，慢性浅表性胃炎。
●全腹增强CT（2021-12-3）：1.直肠乙状结肠管壁增厚；2.肝右叶低密度灶，转移瘤待除外；肝内钙化灶；随诊。
图2.全腹增强CT检查
●全腹增强MRI（2021-12-3）：1.直肠占位，请结合临床；2.肝右叶转移瘤（1.0厘米）。
图3. 全腹增强MRI检查
临床诊断
●直肠癌并肝转移（pT4NxM1，Ⅳ期），CRS：1-2分(低风险)
●肠梗阻
治疗经过
●2021年12月5日，MDT讨论：1、MDT 全程管理；2、直肠癌根治术+分期肝转移灶切除/射频消融+辅助化疗；3、基因检测；4、全身治疗：mFOLFOX6+靶向（西妥昔单抗或贝伐珠单抗）。
●2021年12月7日，行3D腹腔镜下直肠癌根治术。
●术后病理：1、直肠中分化管状腺癌，侵及全层至纤维脂肪组织，见脉管内癌栓及神经侵犯。2、淋巴结（1/18枚）转移癌，另见2枚癌结节。3、基因检测：KRAS(+)，NRAS、BRAF均野生型；微卫星状态：MSS。
●术后诊断：
➢ 直肠中分化管状腺癌（pT4aN1cM1，Ⅳ期）
➢ 肝转移癌
➢ 肠梗阻
●术后辅助治疗
参照2021CSCO结直肠癌诊疗指南及术前MDT讨论，结合患者术后病理分期及基因监测结果，选用mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案化疗，并在此化疗中使用左亚叶酸钠代替亚叶酸钙（术后4周内化疗）。
具体方案：2021年12月21日开始贝伐珠单抗300mg d1 ivgtt；奥沙利铂150mg d1 ivgtt；5-Fu 0.75g d1 ivgtt；5-Fu 4.25g+左亚叶酸钠350mg 46h ivvp。
图4.治疗2个月后复查肿瘤标志物
图5.治疗2个月后影像学检查
●2022年3月9日，疗效评价：PR。
建议患者行肝转移灶射频消融。但患者及家属考虑化疗效果很好，拒绝处理肝脏转移灶，要求继续目前治疗。因此，继续予以mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案，共12周期，期间定期复查。
图6.肿瘤标志物
●腹部增强CT ：1.直肠术后改变；2.肝右叶低密度灶，肝内钙化灶。
图7.复查腹部增强CT
●腹部增强MRI ：1.胆汁淤积；2.余肝胰脾MRI平扫＋增强未见明显异常。
图8.腹部增强MRI
●2022年9月20日（术后化疗12周期后），疗效评价为CR。
治疗期间消化道反应、神经毒性均为Ⅰ-Ⅱ级，未见手足综合症发生。患者对此次化疗药物的耐受度更强，心理焦虑程度明显减轻，睡眠质量提高，胃肠道反应减少，饮食量增加。肝脏转移灶消失。术后随诊23个月，疾病无进展。
病例小结
患者被诊断为直肠中分化管状腺癌伴肝转移。入院后行3D腹腔镜下直肠癌根治术，经MDT讨论，后续治疗选用mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案，并在此方案中使用左亚叶酸钠代替亚叶酸钙（术后4周内化疗）。治疗2个月后，疗效评价为PR。患者及家属考虑化疗效果较好，坚持继续mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案治疗，术后化疗12周期后，疗效评价为CR。肝脏转移灶消失。术后随诊23个月，疾病无进展。治疗期间患者耐受性和生活质量较好。
总结与思考
肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因之一。未经治疗的肝转移患者，其中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的五年生存率低于5%1。对于可切除的肝转移，外科切除是优选的治疗方式。本例患者为直肠中分化管状腺癌伴肝转移，经3D腹腔镜下直肠癌根治术治疗后，使用了含左亚叶酸/5-FU同时输注的mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案（在此化疗中使用左亚叶酸钠代替亚叶酸钙）。
众所周知，亚叶酸由相同比例的两种对应异构体组成，其中仅有左亚叶酸是活性成分，注射用左亚叶酸钠是冻干粉针剂，溶解度好，剔除了右旋干扰成分，仅含左旋活性成分，降低用药风险，提高了治疗指数，保障与5-FU联用的增效作用。其与5-FU同时持续输注，可以节省护理资源，减少患者化疗时间，使临床应用更方便。同时注射用左亚叶酸钠的临床耐受性较好。临床研究表明，与左亚叶酸序贯给药相比，左亚叶酸/5-FU同时持续输注可以显著延长患者中位无进展生存期（PFS）7.5个月，降低疾病进展风险50%；延长中位总生存期（OS）4.3个月，降低死亡风险40%，且不增加安全性风险2。符合当前药物研究的发展趋势（疗效高、副作用小、用药量少）。
本例患者治疗中，左亚叶酸钠与氟尿嘧啶配伍使用，未发现药物的浑浊。患者用药后疗效明显（术后4周期后疗效评价为PR，术后12周期后疗效评价为CR），肝脏转移灶消失。通过观察应用左亚叶酸钠的mFOLFOX6方案化疗后患者的身心状态及化验指标，该患者化疗临床有效性非劣于传统的mFOLFOX6及XELOX方案，并且胃肠道反应及骨髓抑制轻，副反应小，耐受性强。不仅患者自我感受良好（心理焦虑程度明显减轻，睡眠质量提高，饮食量增加），其用药时间也有所缩短，节省了护理资源。术后随诊23个月，疾病无进展。
专家简介
张旭 副主任医师
大连大学附属中山医院
医学硕士，从事胃肠外科十余年
主持大连市医学科学研究计划项目2项，参与省市级科研项目多项，发表国内外专业论文十余篇
主要社会兼职：
辽宁省中医药学会脾胃病分会委员
大连市中医药学会外科分会委员
大连市卫生研究会肿瘤防治委员会委员
参考文献：
1. 中国医师协会外科医师分会, 中华医学会外科分会胃肠外科学组, 中华医学会外科分会结直肠外科学组, 等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(1): 1-15.
2. Passardi A, et al. Prospective Observational Study Comparing Calcium and Sodium Levofolinate in Combination with 5-Fluorouracil in the FOLFIRI Regimen. Oncologist. 2021;26（8）:e1314-e1319.
（转载自医脉通）
